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COVID-19に対する抗体陽性は妊娠に影響を及ぼさない

コロナウィルスに対するワクチンが精液検査には影響を及ぼさないことを述べた論文を紹介しました（6月19日）
女性の場合にはいかがでしょうか？
SARS-CoV-2 spike proteinとsyncytin-1 (syncytiotrophoblast形成のキータンパク質)が相同性を持つことから、コロナウィルスに対する抗体が交差反応を起こす可能性が指摘され、SNS上で話題になっています。このことから、trophoblast発育に障害を起こし、着床障害が起こることに対するとのうわさが広まり、生殖年齢の女性のワクチン接種を控える行動につながっていると報じられてきました。
イリノイ州のIVF1のMorris博士は、COVID-19に対するワクチンないしは感染によりSARS-Cov-2 spike proteinに対する抗体を獲得した女性に対する、凍結胚移植(FET: frozen embryo transfer)の臨床成績を、ワクチンで抗体獲得した群、COVID-19に感染することで抗体を獲得した群、抗体の無い群の3群間で比較した結果、化学妊娠率、臨床妊娠率、妊娠恵贈率に差が無かったと報告しています(Table 1, 2)。
すなわち、コロナウィルスに対する抗体獲得(抗体陽性)は、妊娠に影響しないと結論付けています。

参考文献：　SARS-C0V-2 spike protein seropositivity from vaccination or infection does not cause sterility. Morris RS. Fertility Sterility 2021 2666-3341 https://doi.org/10.1016/j.xfre.2021.05.010



Morris RS. Fertility Sterility 2021 2666-3341 https://doi.org/10.1016/j.xfre.2021.05.010を改変

コロナウィルスに対するワクチン接種に関して、生殖年齢の男性が危惧していることは、精子形成に悪影響があるのではないかということだと思います。
ワクチン接種後に、精子濃度や精子運動率が悪くなるのでは、という危惧です。
これに対して、マイアミ大学（Ramasamy教授のグループ）から速報が、JAMAに6月17日掲載されました。

45人のボランティアにファザー社またはモデルナ社のワクチンを接種前と2回接種後75日の時点で、精液検査を行い精液量・精子濃度・総運動精子率・総運動精子数を比較しました。

その結果、全てのパラメータでワクチン後の方が高い値を示したという結果でした（Table）。
少なくとも、この両者のワクチンが精液検査結果に悪影響を及ぼす可能性は、低そうです。
精子形成への影響を恐れて、ワクチン接種をためらう必要はなさそうです


※画像をクリックすると拡大表示されます。

COVID-１９に効果が期待されているアビガンですが、生殖に関しては様々な心配事があります。「不妊治療にあたって、アビガンはどのような影響があるのですか？」という、質問を多くいただきます。

今回は、アビガンの投与に関して女性側と男性側に対する注意点をまとめました。

アビガンの添付文書では　図1のように書かれています。

女性患者さんと男性患者さん向けに、服薬指導をもう少しわかりやすく書いているものもあります（図2）。

要約すると、

①       妊婦や妊娠している可能性のある女性には処方できない。

②       妊娠する可能性がある場合は、避妊するように指導する。

③       授乳中の女性は授乳中止

④       男性の場合は、服薬終了から7日間は、コンドームを着用した避妊を行なう。

その理由は、

新しい薬が、市場で使えるようになるためには、毒性試験を行う必要があります。

この中には、次世代に対する影響を検証する重要な試験が含まれています。

このデータで、

①②動物実験で、胎児の異常（外表異常や骨数異常や内臓異常）や胎児死亡が増加することが報告されました。

③アビガンは母乳へ移行しますから、母乳栄養を行うと新生児にアビガンを投与したことになってしまいます。

④アビガンを3日間投与された男性の精液に、アビガン中止後2日まではアビガンが検出され、7日時点ではアビガンは検出されなかったとの、データがあります（表1）。つまり、2日までの間では、性交渉によって女性にアビガンを移行させる事になります。しかし、アビガン投与終了して7日たてば、アビガンを性交渉で女性に移行させる心配がない事になります。

3－6日の間はどうか？これは、データがないためにわかりません。

 

瀕死の重傷の患者さんが積極的にセックスするとは思えませんが、今後症状の軽い患者さんにアビガンが用いられるようになると、問題になる点でしょう。

 

次に、精巣での精子形成にアビガンはどのように影響するのでしょうか？

これにも、データがあります。

ラットやマウス（これらは齧歯類ゲッシルイと呼ばれています）には、精子の活動性が低下したり、形の悪い精子の割合が増えるなどの問題がありました。しかし、サル（ヒトと同じ霊長類　レイチョウルイと呼ばれています）の場合は、精子形成に影響はありませんでした（表2）。この理由は、ゲッシルイでは精巣にアビガンが蓄積しやすいのですがレイチョウルイでは蓄積しないことによる事が証明されています。

さらに、アビガン服用中止後90日に時点では、偽薬を飲んだヒトとアビガンを服用した人に精液検査の結果に差が見られなかった事も報告されています（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency への2014年のレポート）

これは、製造承認時のデータです。最近実際の患者さんに投与したデータが公表されていますので、次回はこのデータをお示ししましょう。

 

しかし、安心して子作りに望むためには、副作用に御少ない治療薬とワクチンの開発が待たれます。

今回は、中国の杭州市にある浙江大学から興味深い論文の紹介です。
Novel distance-progesterone-combined selection approach improves human sperm quality.
Kun Li, et al. Journal of Translational Medicine 16: 203, 2018
現在、ART（生殖補助医療）に用いる精子の選別には、比重によってわけるパーコール法が主流です。しかし、身体の中では女性の生殖器（膣→至急→卵管）を通過する間に、良い精子が選別されてきていると考えられていることから（図1）、この女性生殖器をまねたものを人工的に造りました（図2）。
A（膣に相当する）にパーコール処理した精子を入れて、左卵管（C- G）の中に精子を引き寄せるホルモンであるプロゲステロンが含まれたアガロースゲルをおきヒトの卵管内の様子を再現しました。右卵管（C-F）にはホルモンの入っていないアガロースをおいて比較対象としました。
精子を引き寄せるホルモンのある卵管のE2とホルモンの入っていない卵管D2へ泳いできた精子の状態を比較しました。
その結果、ホルモンがある卵管（E2）がホルモンの入っていない卵管（D2）よりも、正常形態精子率は有意に高く（図3）、DNA断片化率は有意に低くなりました（図4）。



 



 

以上から、ARTに用いる精子の選別には、有用であると結論しています。

大変、面白い結果ですが、使用された精子が健康成人のものであったため、実際の不妊症の患者さんのように精子の状態の悪い場合に有用か否かは不明です。
今後の、実際の臨床での使用経験の報告が楽しみです。
（獨協医科大学埼玉医療センター　泌尿器科　上村慶一郎）

少子高齢化が進む中で、女性の社会での活躍がなければ、成り立たない世の中が到来しています。本日の日経朝刊の記事によれば不妊退職による損失だけでも、1,345億円超になるとNPO法人Fine（理事長　松本亜樹子）が公表しています（図１）。



男性に関しては不妊治療が原因で退社した割合は2％、女性の場合は23％という報告もあります（図２）。



不妊治療を続けながら、仕事も続けられるように、企業のみならず全ての人の認識が変わる必要があります。
気になるのは、厚労省からのデータでのサンプルの少なさです。図２のデータの男性患者数はわずか89人に過ぎません。
我々の施設は、かなり多数の男性不妊患者が受診しています。これらの患者さんたちに協力していただき、詳細な調査をする必要があると思います。

11月22日は、その語呂合わせから「いい夫婦」の日とされています。明治安田生命保険相互会社が、「いい夫婦」の日にちなみ、今年の10月10日～10月16日に、全国20－79歳の既婚男女1596人に対して実施した、夫婦の関係に関するインターネット調査の結果を公表しました。

この中で、興味深いものは、結婚までの交際期間と、交際期間1年以下の「スピード結婚」の割合の、世代別調査結果です。結婚までの交際期間は、全例の平均値は32ヶ月でした。しかし、20歳代・30歳代・40歳代の生殖年齢と考えられる世代では、36ヶ月以上となっており、若者世代が結婚に踏み切れない様子を、如実に表した結果となっています（図１）。


さらに、交際1年以下で結婚した人いわゆる「スピード結婚」の割合も、全体の平均では32.5%でしたが、20歳代・30歳代では30%以下の低い割合となっていました（図２）。



この調査では、私たちの周りにいる若者たちに起こっている現象ですが、残念な事にこれらの原因に迫る分析はなされていません。

精子濃度の極端に低い男性からのお悩み相談
～体外受精するときに、精子がなかったらどうしよう～
不妊症の治療はカップルで行う事が基本です。
ご主人の精液検査を3回行いましたが、2回はごく僅かの運動精子が存在しましたが、1回は遠心分離して何度も見直しましたが、精子を見つけることが出来ない無精子の状態でした。
このように、時には僅かながら射精液に精子が存在するが、時には精子がいないこともある場合を、cryptozoosperimia （隠れ精子症、クリプト精子症）と言っています。
このような場合に、顕微授精(ICSI)が選択されるわけですが、顕微授精の当日に射精液を調べて精子が存在しない場合は、受精に用いる精子がないために、治療がキャンセルされてしまいます。通常、採卵に備えてホルンによる刺激療法を受けていますので、女性（奥様）の肉体的・精神的・経済的負担は大きいものがあります。
そこで、「顕微授精当日に用いるべき精子がない」という事態を避けるために、あらかじめ精子を凍結保存しておくことが勧められています。（精子のバックアップ凍結保存と呼ばれています）。
しかし、このバックアップ精子凍結保存は万能ではないのです！
「確かに、凍結保存する時には精子は存在したのですが、これを融解して精子を探し出そうとしても、見つからない」と言う事態が起こりうるのです。
極少数の精子を凍結保存している場合に、実際経験される事なのです。
理由は、以下の様なことが考えられます。
① そもそも、凍結保存の時に、うまく精子が回収出来ずに1つの精子も凍結保存されていない。
② 凍結保存容器の壁に付着してしまい、回収出来ない。
③ 融解過程で、精子がこわれてしまう。
同じように、極少ない精子を凍結保存しなければならない場合が、非閉塞性無精子症で顕微鏡手術により精巣精子を採取した(MD-TESE, micro TESE)場合に、極少数の精子しか回収出来ないため、これを凍結保存して顕微授精に用いるとなると、上述したのと同じ事態が起こる可能があります。
バックアップ精子凍結保存が万能でないとは？
どの施設でも経験していることですが、実際にどのくらいの頻度で、「顕微授精の時にバックアップ凍結保存されているはずの精子が回収出来ない」という事態が起こっておるのかを調べた研究はこれまでありませんでした。
最新の研究成果が、米国の生殖医学会雑誌Fertility & Sterilityに掲載されました。
(Kathrins M, et al. Fertil Steril. 2017; 107: 1300-1304)
この研究で、射精液の精子にしろ、精巣精子にしろ、極少ない精子数をバックアップ凍結保存して顕微授精時に融解して精子回収を試みた、結果はどうだったのでしょうか？
臨床上、何となく数％ぐらい有るかな？と思っているように、クリプト精子症や総精子数が10万以下の場合、射精液中の精子を凍結保存して、これを融解して精子を探して、精子が見つからないケースが、クリプト精子症で8.5%・総精子数10万以下の場合に2.8%でおこります（図１）。



それでは、精子の由来によって差があるのでしょうか？
精子を精液から採取した時には、クリプト精子症や総精子数が10万以下の場合は7.1%で凍結保存―融解後に精子を見つけることが出来ませんでした。非閉塞性無精子症でTESEを行ない精巣から精子を回収し、凍結保存―融解した時には、クリプト精子症や総精子数が10万以下の場合は、5.8%で精子を見つけることが出来ませんでした(図2)。



やはり、数％で凍結保存後に融解した時に、精子が見つからない最悪の事態が起こるのです。
そこで、このような、事態を避けるために、非常に少ない精子（例えば1－9精子）でも凍結保存―融解後に精子が確実に回収出来る方法を、獨協医科大学越谷病院リプロダクションセンターでは、確立しています。

この内容は、論文掲載されましたら、再度報告いたしましょう。

現在、女性の社会進出と若い世代の賃金が低く抑えられていることが相まって、共働きのカップルが増加しています。国内で、妊活時期の女性が労働についている割合に、地域によって差があるのでしょうか？

3世代以上が同居していた大家族の時代から、夫婦（カップル）だけの最小単位の家族構成が増加している時代ですので、大都市を抱える県とそれ以外では、家族の大きさが違うため、妊活・子育てを手助けできるマンパワーの差が色濃く出てくると、容易に想像できると思います。実際そうでしょうか？

総務省の国勢調査（平成27年）のデータから、厚生労働省のまとめた資料（http://www.mhlw.go.jp/bunya/koyoukintou/josei-jitsujo/dl/16c.pdf）によれば、都道府県別の女性の生産年齢（15歳～64歳）の労働力率は、島根県が74.6％と最も高く、福井県(74.2%)・富山県(73.9%)・山形県(73.5%)・鳥取県(73.4%)がこれに続いています。

労働力率が低いのは、奈良県が61.1%と最も低く、兵庫県(63.9%)・神奈川県と大阪府(64.4%)・埼玉県(65.6%)となっていました。
25歳～44歳の子育て世代に限って労働力率を見ても、同様の傾向があり、島根県(85.3%)・山形県(84.9%)・福井県(84.6%)・鳥取県(84.2%)・富山件(84.0%)でありました。子育て世代の労働力率が低いのは、奈良県(71.1%)・神奈川県(71.6%)・兵庫県(71.9%)・大阪府(72.6%)・埼玉県(72.9%)でした。

地域毎に、年齢別の女性の労働力率を示すと、図1－4のようになり、どの県もM字型の分布を示していました。（図1-4）









この中で、労働力率が高く、子育て世代での低下率（仕事から離れる率）が低い県の代表として、鳥取県を取り上げ、逆に労働力率が低く、子育て世代に仕事から離れる率が最も高い県である神奈川県を取り上げてみましょう。
未婚女性と結婚した女性の職に就いている割合は、鳥取県では年齢階層ごとに見た差が17.75であるのに対し、神奈川県では31.3%に達していました。ちなみに、未婚女性の労働力率は両県で大きな差はありませんでした。（図５）



そして、重要な点は、それぞれの県の合計特殊出生率は、1.6 vs 1.31と大きな差がありました。
「仕事を続けやすい環境＝子どもを産み育ててゆきやすい環境」
という事がはっきりと見て取れるデータといえるでしょう。

環境騒音は、動物実験モデルでは繁殖力に影響すると結論されています。
ヒトの場合はどうでしょうか？
騒音により、ストレスが生じ、このために視床下部－下垂体－精巣系の内分泌調整機能が障害宇され、精子形成に悪影響が出るのでは？と推定されています。
この疑問に答えるデータが韓国から出てきました。(Min KB, et al. Environmental Pollution. 2017; 226: 118-124)
韓国の環境省の騒音測定結果と男性不妊の関係を調査しています。
生殖年齢を20歳から59歳と定義して、2002年の全体対象人口（男性人口）の2.2%に当たる1025340人を前向きに調査しました。
先天奇形・感染症・尿路性器の外傷・精巣がんを除外しています。
2013年まで経過観察して、男性不妊との関係を調べました。
昼間の騒音：60デシベル(dB)以下とそれ以上＜ヨーロッパの環境基準に準拠＞
夜間の騒音：55dB以下とそれ以上＜心筋梗塞に影響があるとされる閾値＞
男性不妊の定義はICD-10　code N46に従っています。用いた精液検査の基準値はなぜかWHO1999版（精子濃度の基準値が2000万/ml以上）でした。
この結果、昼間騒音が60dB以上、夜間騒音が55dB以上ではそれ以下と比較して、男性不妊の割合が高い結果でした。（図１）



さらに、騒音の程度を4段階に分けた場解析でも、昼間も夜間も騒音が基準を超すと、どの程度の騒音でも男性不妊の割合は増加していました。（表１）



しかし、騒音の増加と男性不妊率は、相関関係は見いだせませんでした。
やはり、静かな環境は大切なようです。
日本の環境基準を示しておきましょう。この研究の基準値より、もう少し静かな環境が勧められているようです。
（表２）

近年、青年期以前にがんと診断されたが、その後の治療のおかげでがんは治り、普通の生活が送れるようになる患者さんが増えています。
これらのがんが治癒した男性たちが、結婚して自分の子どもを持ちたいと考えるのは、ごく自然な流れであると言えます。
さて、これらの男性たちの結婚・子作りはどうなっているのでしょうか？
ノルウェーから、多くの症例を長年調査した論文が出ています。Gunnes MW, et al. BJC 2016; 114: 348-356
ノルウェーでは1953年以降、全ての臨床医と病理医はがん患者と登録することが義務づけられています。従って、この年以降の全てのがん患者に関して、全数調査が可能になっています（60年以上前のことです）。この論文では、1965年から1985年にノルウェーで誕生した男性626495人がリクルートされ、この中で2007年12月31日までに、2つめのがんを発症した人や、他国に移住した人を除外し、25歳以前にがんと診断された2687人を解析の対象としています。
これらの男性について、以下の項目ががんの種類ごとに解析されました。
①結婚しましたか？
②お子さんは授かりましたか？
③お子さんを持てた手段は、体外受精などの生殖補助技術(ART: assisted reproductive technology)を利用しましたか？
④生まれてきたお子さんに先天奇形は有りませんか？
その結果、図１　Bに示しますように、がんでない同年代の男性が結婚している状態を1とした場合、がん患者さん全体では、ハザード比(HR: Hazard Ratio)が0.93であり、わずかに結婚しづらい事が判ります。がんの種類ごとに見てみると、中枢神経系のがんや網膜芽細胞腫では、それ以外のがんと比較して、さらに結婚している割合が低くなっていました（HR: 0.6程度）



図１　Aを見てみましょう。
25歳以前にがんと診断された男性では、子どもを持てる可能性が、がん患者さん全体でハザード比0.72と低くなっています。特に、非ホジキンリンパ腫や悪性度の高い中枢神経系のがん・交感神経系のがん・網膜芽細胞腫で低くなっていました（ハザード比　0.5～0.6）
我々泌尿器科の治療対象である、胚細胞腫（精巣がん）の男性では、ハザード比 0.77とやや子どもを授かりにくい結果でした。
子どもを授かるか否かは、結婚しているかどうかに左右されますので、結婚している男性のみを対象にして解析を行っています（図１　Ｃ）。
がん患者さん全体では、結婚している男性でも子どもを持てる可能性はハザード比 0.71と婚姻の有無を考慮しない場合と同様に低くなっていました。
非ホジキンリンパ腫の場合はハザード比 0.67、精巣がんの場合もハザード比 0.64と結婚していないより悪くなりました。
この原因に関しては、論文の中では明らかにしていません。
次に、子どもを授かるためにARTを利用した割合ですが、表１に示しますように、がんでない同世代の男性に比べて、3.32倍になっています。



やはり、何らかの不妊治療が必要なケースが多いと言うとこです。
ここで、心配なことは、生まれてきた子どもの状態です。ARTで授かった理由は主に、精子が少ない・精子の運動絵師が悪いといった、男性因子であろうと考えられます。これらの、子どもの先天異常率・早産率・出生時体重が調べられていますが、がんでない男性の場合と同様で、悪影響は無さそうであると結論しています。
このような、しっかりした大規模研究が、国がリードして行える環境はすばらしいものだと思います。
日本国内でも、同様の研究が望まれます。