不妊外来患者さんからよく尋ねられる質問に「肥満は不妊と関係ありますか？」という問いがあります。
漠然と、現在の健康志向やメタボリックシンドロームが様々の成人病の原因になっている事から、「はい、関係あると思います」と回答していますが、根拠はどうなっているのでしょうか？
まず、肥満の診断基準です。太っていれば肥満なのですが、これでは国際比較や診断・治療介入ができません。そこで、日本肥満学会が発表したBMI(Body Mass Index)を用いた、肥満の診断基準（２０１１年に改訂された）を見てみましょう。(画像をクリックして拡大)

Table 1
BMI 25以上は肥満になるわけです。日本では、肥満を４段階に分けて評価していますが、諸外国では肥満はBMI 25-29.2: overweightとBMI 30以上: Obeseの２段階分類が一般的です。

 

 

 

 

 

 

さて、肥満の人の割合は、どんなものでしょうか？ 米国のNational Center for Health Statisticsのデータでは、男性　20-39歳で33.2%と報告されています。(画像をクリックして拡大)

Fig 1
日本では、厚生労働省の「日本人の肥満」ホームページで紹介されているデータを参考にすると、20-29歳で21.3% 、30-39歳で28.6%と報告されています。

 

 

 

 

日本人は、アメリカ人に比較して肥満の割合は低いようです。(画像をクリックして拡大)

Fig.2
もう一つ、注目すべき点は、日本では同年代の女性の肥満割合は、20年前・10年前と比べて減少しているのに、男性ではそれぞれの年齢階層で12.8%から16.6%そして21.3%へ、21.6%から24.2%そして28.6%へ増加しています。 健康意識の性差の表れと考えられます。

 

 

 

 

 

それでは、肥満が男性不妊に与える影響は、いかがなものでしょうか？

昨年のSpematogenesis 2: 253-263, 2012にPalmer NO, et al. Impact of obesity on male infertility, sperm function and molecular composition.というレビュー論文が掲載されました。 肥満の男性はそのパートナーが肥満で無い場合でも、生産率(live birth rate)が低く、生殖補助技術(ART)を行なって妊娠・出産を試みた場合でも、妊娠成立しない割合が増加することが、報告されました。(画像をクリックして拡大)

Fig.3
肥満の精液検査所見に与える影響はどうでしょうか？ 23の報告を集めたメタアナリシスでは、精子濃度は15論文で、減少8論文で不変でした。精子運動率は7論文で減少、12論文で不変、4論文で評価無しでした。正常形態精子率は7論文で減少し9論文で不変、7論文で評価無しでした。これからすると、精液所見上は、精子濃度は減少するとの報告が多いが、運動率と形態に関しては、一定の結果でないということです。

この論文では、精子DNAのメチル化と肥満の関連は、他の組織では明らかになっているが、精子でのメチル化の変化に関しては、未だ定かで無いとしています。また、精子形成過程で必要な、ヒストンのアセチル化が早期に起こり、これにより精子DNAが損傷されると述べています。

このDNA損傷に関しては、Dupont C, et al. Obesity leads to higher risk of spem DNA damage in infertile patients. Asian J Androl. 2013. Jun 24. Epubで、BMIの高い男性不妊患者さんの、精子DNAの断片化率は肥満で無い男性の2.5倍であったと報告しています。

やはり、肥満は精子DNAに損傷を与えているようです。この、DNAが断片化した精子は、顕微授精の際に流産率が上昇するため問題になります。

こうしてみると、肥満は男性不妊にとって、リスクファクターになるという認識で良いと考えられます。また、生まれてきた我が子を、養育するためには父親として健康でいる必要があります。 子の福祉のためにも、肥満は解消するようにしたいものです。

７月１２日に開催された、第２２回日本小児泌尿器科学会のシンポジウムで、膀胱外反症・総排泄腔外反症の妊孕性について、話しました。

何よりの収穫は、患者さんとして登壇した、フランス人Kevin Tembouretさんのお話しが素晴らしかったことです。

現在、早稲田大学に留学中で、講演は日本語で行なわれました。

子どもの頃からの、膀胱外反症に対してのご自身の治療経験を、その時々に感じたことを、一生懸命に話されました。

子どもの頃には、１時間毎に排尿しなければならなかったり、よく尿が漏れたり、尿路感染を繰り返して、学校生活が旨く行かなかったが、排尿管理がMitrofanoff continent urinary diversionという、尿禁制の保たれた方法になってからは、排尿に関する心配が無くなり、積極的な生き方が出来るようになったことを、手術を行なった医師に対する感謝の気持ちを込めて、訥々と日本語で話されました。

前々から思っていたことですが、子どもの頃からつらい目に遭ってきた患者さんで、これを乗り越えたひとは、他者に対する感謝の気持ちや配慮が行き届いたひとが多いです。

小児泌尿器科医の先生方のご苦労が実を結んだ好例だと思いました。

大人を主に扱っている泌尿器科医・男性不妊専門医として、キャリーオーバー症例を引き継ぐ責任の重さを改めて感じました。

胎生期に左右生殖節の癒合が不完全なために起こる、膀胱の先天異常です。恥骨より頭側の下腹部正中で、腹壁（皮膚・筋層）と膀胱前壁が欠損しているため，飜転した膀胱粘膜面が体表に露出して誕生してきます。膀胱壁が一部露出したのみの軽症から，尿管口が露出したものや、恥骨解離と尿道上裂を伴うものまで、スペクラムが広い疾患であります。

生下時から、尿路再建・尿路変向や腹壁の修復術（美容形成術）など、複数回の手術を行なう必要があります。

さらに、鎖肛や停留精巣などの複数の先天奇形を持つ場合もあり、これらを克服して、成人に達するまでの、患者（患児）自身とその両親の苦労は、大変なものです。

男性不妊治療を専門に行なう僕たちの診療に訪れるのは、この大変な苦労を乗り越えて、学問を修め、職に就き、結婚して（結婚する予定で）こどもを授かりたいために相談に来られる患者さんたちです。

これらの患者さんに特徴的なことは、「性格がとても良い」ということです。子どもの頃から、複数回の手術に耐え、その過程で自分を取り巻く人々から受けた恩恵に対する、感謝の気持ちを常に持っているため、他者に対してとことん優しく誠実な人柄の人が多いと思うのです。

自然と、診療に力が入ってきます。

さて、この膀胱外反症の治療後（手術後）の妊孕性はどうなっているのでしょうか？

多くの症例を集計したレビューやメタアナリシスはありませんが、２つの論文をまとめてみました。

Deans R, Banks F, et al. Reproductive outcome in women with classic bladder exstrophy:
an observational cross-sectional study. AJOG 2012,206: 496e1-e6.



 

 

 

 

 

 

Baird AD, Sanders C, et al. Coping with bladder exstrophy: diverse results from early attempts at functional urinary tract surgery. BJUI 2004, 93: 1301-1308.



Table 1-2

①                膀胱外反症・総排泄腔外反症の妊孕性に関する報告は少ない.
②                男性患者では、尿路変向の影響で性交可能な者は10-205％.
③                女性患者の約80%は、sexually active．
④                男性患者では、精巣精子でICSIが確実な挙児手段.
⑤                女性では、68%で妊娠成立（73%が自然妊娠）
⑥                女性患者の妊娠率は56%．
⑦                ARTの早期からの適応で、妊娠率が改善する可能性．

個人的な経験症例は、3例ですが、近代生殖補助技術(modern ART)が、ますます進歩していますので、多くの患者さんで挙児可能になると思います。一度、これまでの患者さんの妊孕性に関する全国調査を行なってみる必要があると感じました。

日本医師会の生涯教育事業のラジオＮＩＫＫＥＩ「医学講座」に出演します。
放送は、本日平成２５年７月１１日　午後８時４０分から９時です。
テーマは男性不妊の原因と治療です。
男性不妊患者数のこと、男性不妊を診療する生殖医療専門医のこと、
modern ARTの果たした役割と問題点、advanced ARTの展開・精子の老化の話など。

radikoのアプリをダウンロードして、ＰＣ、スマートフォン、iPADで聞いて下さい。
もちろん無料です。医師以外の方でも、どなたでも聴取可能です。

◆ラジオNIKKEI
radikoについては、上記ウェブサイトの右上の「今すぐ聴く！」をご参照ください。

体外受精と自閉症・精神発達遅滞の関連

 

Autism and mental retardation among offspring born after in vitro fertilization.

JAMA 2013, 310: 75-84 Sven Sandin (Departent of Psychosis, Institute of psychiatry, King’s College London) et al.

 

我が子が、すくすくと健康に育って行くことを願わない親はないだろうが、不妊治療特に体外受精で誕生した子どもに対しては、その思いはとても強いことは想像に難くないだろう。五体満足に生まれれば、と願うのであるが、このことは生まれた瞬間に、判断がついてしまう場合が多い。

しかし、誕生した我が子の、精神発達はどうなるのか？という事は、誕生後すぐには判断が出来ない。つまり、ある程度子どもが育ってこないと、その子に自閉症があるのか・精神発達遅滞があるのか、という事に関しては、何ともいえないからだ。

わが国にでも、生まれてきた子どもを、定期的にその発達状態に関する、検診制度は存在している。しかし、その子どもが生まれた背景（自然妊娠か・体外受精か　等）に関するデータとリンクさせる仕組みが存在していない。

これに対して、北欧を中心として国民総背番号制が定着し・診療記録（カルテ）の番号もこの背番号が割り振られている。

こうすれば、疾患とその予後とそのヒトの背景を、簡単に結びつけることが出来る。

このように、しっかりした疫学研究が行なう事が出来る、Swedenからのレポートである。

Swedenでは、4歳時に、運動能力・言語能力・認知能・社会性について、専門家がその発達状態を評価することが義務づけられているそうだ。

最近公開された、JAMAに体外受精児の自閉症発症と精神発達遅延発症率に関する興味深いレポートが掲載された。前置きが長くなったが、これを解説しよう。

1982年1月1日から207年12月31日にSwedenで誕生した子どものうちで、誕生後1.5年後に生存していた、2541125人を対象にしている、このうち３０９５９例（1.2%）が、体外受精で誕生しています。平均観察期間は10年。

この論文では、体外受精による、こどもの誕生過程を以下の６種類にカテゴリー分類している。

①    通常の体外受精（顕微授精で無い）で、新鮮胚移植

②    通常の体外受精（顕微授精で無い）で、凍結鮮胚移植

③    射出精子を用いた顕微授精で、新鮮胚移植

④    射出精子を用いた顕微授精で、凍結胚移植

⑤    精巣（精巣上体）精子を用いた顕微授精で、新鮮胚移植

⑥    精巣（精巣上体）精子を用いた顕微授精で、凍結胚移植

 

以下の３つの項目に関して、分析している。

1. 自閉症や精神発達遅滞の発生する相対危険度を、自然妊娠例を対象としてカテゴリー別に解析した。
2. カテゴリー①を対照に、体外受精・胚移植法のちがいによる、自閉症や精神発達遅滞の発生する相対危険度を解析した。
3. サブ解析として、両親の年齢・児の誕生した年・多胎か単胎か・満期産か否か　が自閉症や精神発達遅滞発生に与える影響を検討した。

Table 1 自閉症と精神発達遅滞

結果(画像をクリックして拡大)

まず、おおざっぱに解析をして、上記１に関しては、体外受精で誕生した児の、自閉症発生率は100000 person-years（観察人年）あたり、自然妊娠で15.6、体外受精で19.0であり、相対危険度は1.14であった。精神発達遅延は、100000　person-yearsあたり、自然妊娠で39.8、体外受精で46.3であり、相対危険度は1.18であった。つまり、いずれも体外受精の方が高いというわけです。しかし、単胎に限って言えば、相対リスクはそれぞれ0.89と1.01になり、有意差は無くなります。日本に限っていえば、現在移植卵数を、ほとんどの場合１個にしているので、多胎妊娠がとても少なくなっているので、自閉症・精神発達遅延に関しては体外受精がリスクにならないとも考えられます。

 

さらに、解析を行なっています。生殖医療に携わる者であれば、誰しも懸念している所ですが、体外受精の手技別にみた場合に、自閉症や精神発達遅滞の発生率はどうなのでしょうか？

 

上記２に関しては、

精巣（精巣上体）精子を用いた顕微授精・新鮮胚移植は通常の体外受精・新鮮胚移植に比べて、自閉症発生の相対危険度は、4.60になります。

また、早産の場合は相対危険度が、9.54になりますが、単胎の場合には早産は危険因子でなくなります。

どうも、外科的に採取した精子は分が悪そうです。

 

精巣（精巣上体）精子を用いた顕微授精・新鮮胚移植は通常の体外受精・新鮮胚移植に比べて、精神発達遅延の相対危険度は、2.35になります。しかし、この差は、単胎の場合にはなくなります。

射出精子を用いた顕微授精・新鮮胚移植 の場合は、通常の体外受精・新鮮胚移植に比べて、精神発達遅延の発生の相対危険度は1.47になりますが、顕微授精・凍結胚移植では、この差は無くなります。単胎の場合でも、射出精子を用いた顕微授精・新鮮胚移植 の場合は、相対危険度が1.60のまま残ります。

どうも、顕微授精は分が悪そうですが、単胎妊娠の場合には、危険因子では無くなる場合が多いようです。

 

使用した精子が射出精子か精巣精子かによって検討すると、自閉症発生は、精巣（精巣上体）精子を用いた場合の相対危険度は3.29になります。

早産の場合は、相対危険度はさらに増して、8.06になりますが、単胎に限ればこの差は無くなります。

 

精神発達遅延は、顕微授精を行なった場合は通常の体外受精に比して、相対危険度が1.51になり、単胎の場合でも1.50、早産の場合でも1.73と同様の危険度であった。

精巣（精巣上体）精子で相対危険度が上がったのは、早産の場合のみであった。

 

体外受精の手技で比較した場合、胚盤胞移植とそれ以外、凍結胚移植と新鮮胚移植で、自閉症や精神発達遅延の危険度に差は認められなかった。

 

 

上記３に関して

自閉症や精神発達遅延の発生に、不妊治療の年代・不妊歴・男児が女児か、ホルモン治療の有無は、危険因子ではなかった。

 

 

以上をまとめると、体外受精は自然妊娠と比較すれば、自閉症・精神発達遅延の発生のリスクを上げるが、単胎・満期産であれば、このリスクを軽減することが可能である。

精巣（精巣上体）精子を用いる場合は、自閉症・精神発達遅延の発生のリスクが上昇する。

 

このことから、そもそも自閉症・精神発達遅延の子どもが生まれてくる絶対数は少ないのではあるが、男性不妊患者カップルで体外受精を開始するに当たって、これらのリスクもICすべきだと思います。

 

 

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2013年8月9日（金曜日） 「がん患者と生殖医療」＠別府国際コンベンションセンター

鈴木　直先生（聖マリアンナ医科大学産婦人科学）、大野真司先生（国立病院機構九州がんセンター臨床研究センター）、青野文仁先生（加藤レディスクリニック）、小池　恵先生（セント・ルカ産婦人科）、大谷貴子様（元白血病患者）と岡田　弘（獨協医科大学越谷病院泌尿器科）がパネリストです。

座長は石塚文平先生（聖マリアンナ医科大学高度生殖医療技術開発講座）と石原　理先生（埼玉医科大学産婦人科学教室）です。 妊孕性温存に関する熱いディスカッションが、暑い別府で展開されます。 是非、ご参加下さい。

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